Nu orice studiu se… mănâncă!

Control medical  Mulți citează tot felul de studii care ”susțin că…”, sau ”au arătat că…”. Dar să pornim de la un fapt banal care ilustrează că nu orice studiu permite stabilirea unei relații cauză-efect.

In China femeile poartă ciorapi transparenți din mătase naturală. In Europa, femeile poartă ciorapi transparenți din nylon. S-a observat că in China există mult mai puține cazuri de boli cardiovasculare la femei comparativ cu Europa. Înseamnă aceasta că la baza acestui fenomen ar fi materialul din care sunt fabricați ciorapii?

Pana la sfarsitul anilor ‘90 (1998) practica obisnuita era de a trata toate femeile cu tulburari de menopauza (cum ar fi bufeurile) cu estrogeni. Administrarea acestor preparate de estrogeni era pe o perioada nedefinita de timp. Aproape jumatate din femeile care aveau o menopauza instalata in mod natural primeau aceasta terapie de substitutie hormonala. Dintre femeile care suferisera o indepartare chirurgicala a ovarelor 71% luau asemenea hormoni sexuali feminini.

Aceasta situatie s-a schimbat insa radical dupa anul 1998, cand s-au publicat rezultatele studiului HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) si mai ales dupa anul 2002 cand s-a publicat studiul WHI (Women’s Health Initiative). 30% dintre femeile care luau preparatele hormonale amintite au incetat sa le mai ia datorita acestor studii.           In special studiul WHI a avut un rol crucial in intelegerea raportului beneficiu/risc pentru terapia de substitutie hormonala. Studiile observaționale anterioare lui WHI, atat cele de tip cohorta, cat si cele de tip prospective sau retrospective aratasera o reducere cu aprox 50% a bolii coronariene ischemice la femeile care luau hormoni estrogeni simpli sau combinati cu progesteron. Aceleasi studii au indicat si o scadere a mortalitatii generale si a fracturilor produse din cauza osteoporozei. S-a aratat insa si o crestere usoara a riscului de cancer de san cam cu 20-30%. Un alt rezultat al studiilor anterioare lui WHI a fost o incidenta redusa a dementei Alzheimer la femeile care luasera hormoni conjugati comparativ cu femeile care nu luasera nici un produs hormonal. Lumea medicala era insa constienta de faptul ca acestea erau doar niste studii observationale si rezultatele puteau crea confuzie sau puteau fi chiar eronate. Erau necesare niste studii clinice/terapeutice randomizate, pentru a stabili daca terapia de substitutie hormonala cu estrogeni simpli sau conjugati confera protectie fata de boala coronariana ischemica si anumite tipuri de dementa.

Studiile terapeutice randomizate sunt studii de cohorta si fac parte dintre studiile analitice experimentale, fiind intotdeauna studii prospective. Acest tip particular, care se mai numeste si studiu clinic sau studiu interventional, studiaza efectul unei interventii terapeutice asupra unei anumite boli.

Design-ul unui studiu terapeutic randomizat cuprinde cateva etape: constituirea cohortei de studiu, realizarea unor masuratori de baza (vizita de screening=evaluarea base-line), randomizarea, administrarea medicatiei (factorul studiat), urmarirea pacientilor, masurarea rezultatelor (evaluarea si compararea evenimentelor in grupurile studiate) si analiza datelor.

Randomizarea  inseamna alocarea absolut intamplatoare a pacientilor intrucat efectele asteptate pot fi rezultatul a multiple cauze, medicatia fiind doar una dintre ele. Randomizarea asigura distributia egala in cele doua grupuri (cel tratat cu medicatia de studiu si cel tratat cu placebo) atat a determinantilor cunoscuti cat si a celor necunoscuti. Cele 2 grupuri trebuie sa fie identice deci, din toate punctele de vedere, cu exceptia tratamentului; in acest fel sunt inlaturate erorile sistematice de selectie. Din acest moment ne aflam in fata unui studiu dublu orb (nici pacientii si nici investigatorii nu stiu din ce grup face parte un anume pacient: medicatie de studiu/placebo). Un singur nivel de cercetatori stie cine ce a primit, dar acesti cercetatori nu sunt implicati direct in constatarea efectelor pentru a nu fi influentati de aceasta cunostinta.

Studiile terapeutice randomizate sunt studii controlate, grupul martor fiind intotdeauna necesar datorita fenomenelor bine cunoscute: ameliorarea previzibila, severitatea ondulatorie a bolii, regresia catre medie, efectul placebo si efectul de voluntariat (efectul Hawthorne).

Ameliorarea previzibila

Ameliorarea previzibila are loc în cazul bolilor care oricum se vindecă (cel mai la îndemână exemplu este răceala).

Ex 1: exemplul este usor de gasit in orice revista in care sunt date reclame pentru diverse produse: ”din 1000 de copii cu infectii de cai aeriene superioare tratati cu sirop de Amoxicilina cu gust de capsuni (produsul din reclama), 970 au devenit asimptomatici in 72 de ore. Aceste observatii permit concluzia ca siropul de Amoxicilina cu aroma de capsuni este tratamentul de electie in infectiile de cai aeriene superioare la copii”. In cazul actual este evident ca suntem in fata unei ameliorari previzibile, dat fiind faptul ca infectiile de cai aeriene superioare la copil sunt de etiologie virala si nu necesita tratament antibiotic.

Ex 2: În broşurile cu reclame la produsul Bioparox se arată foarte frumos, în cifre şi grafic, cum dispare odinofagia sub tratament în medie în 7 zile; cum nu avem grup martor, ne punem legitima întrebarea în cât timp ar dispărea odinofagia din faringite dacă nu am trata-o deloc – bănuim că în cam tot atâtea zile.

Severitatea ondulatorie

Unele boli au o evoluţie ondulatorie, cu pusee de activitate şi perioade de remisiune spontană. Practic în oricare afecţiune există perioade mai bune şi perioade mai proaste, chiar şi pacientul cu diagnosticul cel mai sever de cancer are şi zile mai bune, în care începe să spere, alături de familie, că poate nu are cancer, sau că se va vindeca. În acest din urmă caz, evoluţiile ondulatorii sunt de multe ori subiective. Studiile care măsoară efectele subiective (gen calitatea vieţii, scale analogice pentru durere, dispnee, astenie etc.) sunt mai des afectate de aceste „ciclicitate”.

Ex 3: O „broşură” reflectînd rezultatele unui studiu multicentric efectuat pe mii de pacienţi cu insuficienţă venoasă cronica trataţi cu Detralex, cărora li s-au măsurat efectele subiective (senzaţia de greutate la nivelul gambei, durerea etc.). Studiul a fost multicentric, pe mii de pacienţi (lucru bun), dar fără grup martor! Oare să nu ştie firma producatoare că un studiu terapeutic trebuie să aibă şi un grup martor pentru ca studiul sa fie valid?

Regresia catre medie

Regresia către medie este un fenomen universal în biologie, care arată că la fiecare individ constantele sunt setate la un anumit nivel, mediu, de la care se pot abate din când în când, dar tind de fiecare dată să revină către medie. Acesta este şi motivul pentru care diagnosticul de hipertensiune se pune după mai multe măsurători ale tensiunii arteriale.

Ex  4: Să presupunem că găsim o TA de 150/90 mmHg. Există trei posibilităţi: aceasta este TA a pacientului; l-am prins la o valoare maximă, şi va reveni la media lui, care este de 130/80, de exemplu; sau dimpotrivă, l-am prins, din întâmplare la o valoare minimă, şi va reveni la media lui care poate fi 170/100, de exemplu). La fel se întâmplă cu toate constantele noastre, fie că este vorba despre frecvenţa cardiacă, sau glicemie ori transaminaze etc. Dacă am început tratamentul imediat după ce am descoperit TA=150/90, peste două zile o vom găsi 130/80 şi vom trage concluzia că tratamentuleste eficient, sau TA este tot 150/90 şi vom trage eronat concluzia că nu este eficient, deşi medicatia a facut ca TA să nu ajunga la media de 170/100.

Ex 5:.Un investigator doreste sa efectueze un studiu clinic randomizat pentru a evalua un nou betablocant in tratamentul HTA. Subiectii trebuie sa aiba o TA diastolica de repaus de cel putin 90 mm Hg. Se face vizita de screening si sunt recrutati o suta de pacienti cu acest nivel al TA diastolice. La vizita de initiere in studiu, dupa 2 saptamani, doar 65% dintre ei au valori ale TA diastolice mai mare de 90 mmHg. Explicatia in aceasta situatie este efectul de regresie catre medie (deoarece pacientii nu s-au “vindecat spontan” de HTA).

Efectul placebo

Efectul placebo, atat de des mentionat, este un răspuns la tratament independent de efectul eventual al substanţei active, răspuns ce poate fi atribuit aşteptării unui efect, care poate sa apara prin  puterea sugestiei.

Ex 6: În studiul unui supresor al apetitului, investigatorii au administrat unor pacienţi obezi în perioade succesive de câte două săptămâni medicamentul nou, un placebo şi nici un tratament. Atât medicamentul cât şi placebo au scăzut aportul caloric zilnic, aşadar s-a concluzionat că eficacitatea noului supresor al apetitului poate fi atribuit efectului placebo.

Tehnica deci consta in a-i administra bolnavului asa-numitul preparat placebo care, de fapt, este o capsula frumoasa, cu aspect identic de medicament activ si care inauntru are o pulbere inerta (vitamina C, calciu carbonic sau o alta substanta neutra).

Din nefericire, sau din fericire, nu toti pacientii reactioneaza in felul acesta. Doar aproximativ 30% dintre oameni se vindeca fara sa aiba nevoie de un efect farmacologic, prin utilizarea doar a aceastei pilule cu valoare inerta. Totusi, efectul placebo uneori poate sa fie si 35% chiar pana la 60%, la un anumit doctor (daca doctorul respectiv are un prestigiu mare). Vindecatorii acestia spectaculosi (uneori chiar doctori din pacate) care folosesc extract de nu stiu ce,  sau energie de nu stiu care, sau diete ciudate, de regula foarte restrictive si fara support fiziologic,  au succes pentru ca au intr-adevar calitati foarte bune de psihologi, o putere de sugestie foarte buna, la care se adauga si efectul de prestigiu pentru ca `au multe cazuri vindecate`. Acesti oameni pot sa ajunga la efecte placebo foarte mari, in detrimentul unui medicament activ sau al unei diete demonstrate prin studii clinice randomizate publicate de institutii medicale de prestigiu cum ar fi American Institute for Cancer Research, pentru ca tot am vorbit despre dieta si nu in carti cu reputatie stiintifica dubioasa cum este Studiul China, despre care vom vorbi candva.

Exemplul clasic de efect placebo

Ex 7: Cazul asa-numitului domn Wright, un american bolnav de cancer limfatic. Medicii epuizasera toate tratamentele standard si nu reusisera sa obtina niciun rezultat. Ganglionii lui din abdomen, torace si gat continuau sa se exinda, iar sfarsitul parea tot mai aproape. Doctorii i-au spus atunci domnului Wright despre un medicament anticancer nou si revolutionar: Krebiozen. Dupa cateva luni, pacientul a parasit spitalul sanatos. Nu peste mult timp, insa, a aflat ca medicii in care isi pusese toate sperantele il mintisera si ca medicamentul nu continea nicio substanta care l-ar fi putut ajuta. Domnul Wright s-a …. suparat si i-a dat in judecata? Nu! Ar fi facut-o probabil, dar problema a fost ca el s-a stins in cateva zile.

Efectul de voluntariat (efectul Hawthorne).

Elton Mayo, a fost primul care a vorbit, despre comportamentul oamenilor in cadrul unei echipe la locul de munca.

Ex 8: Mayo a condus intre anii 1924 si 1932 un experiment comandat de Western Electric la Uzinele Hawthorne din Chicago una din fabricile WE. Managerii au comandat initial acest studiu pentru a determina daca intensitatea luminii din fabrica are influenta asupra asupra productivitatii oamenilor. Astfel, într-o secţie s-a scăzut gradul de iluminare, în alta s-a crescut, iar într-o a treia a fost lăsat la fel. Rezultatul a fost că în toate cele trei secţii a crescut productivitatea, la fel de mult.

Concluzia lui Mayo? Ca nu exista o relatie de dependenta intre intensitatea luminii si productivitate, productivitatea crescand si in cazul in care intensitatea luminii s-a marit si atunci cand s-a micsorat. El a mai observant ca de fapt la schimbarea oricarei variabile din contextul de munca, productivitatea crestea. Atunci a tras concluzia ca angajatii si-au schimbat comportamentul, aceasta avand de fapt efect asupra cresterii producivitatii. Muncitorii s-au simtit “sub lupa”si deci importanti, pentru ca li s-a dat atentie ca parte a unui experiment. Comportamentul cuiva se poate deci modifica datorita apartenentei la un anumit grup social sau professional (ex. felul in care se comporta un om care intra intr-o biserica sau pe un stadion la un meci).

Concluzie

Cum ”Nu orice zboară se mănâncă!”, nici orice studiu nu înseamnă o dovadă a relației cauzale. Studiile observaționale (prospective, retrospective) doar semnalează anumite corelații posibile și de aceea nu se pot compara cu studiile randomizate, investigaționale, caz-control, singurele care pot demonstra o relație cauzală!

Leave a Reply

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile obligatorii sunt marcate cu *

Scrie rezultatul operatiunii * Time limit is exhausted. Please reload CAPTCHA.